2015年CFDA關(guān)于HPV檢測試劑技術(shù)審查指導原則

發(fā)布于：12-24

　　2015年CFDA關(guān)于HPV檢測試劑技術(shù)審查指導原則

　　2015年11月26日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型、試劑技術(shù)審查指導原則》，該指導原則旨在指導注冊申請人對人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。屬于中國自己的HPV檢測行業(yè)標準誕生，預示著中國HPV檢測領(lǐng)域“百家爭鳴”、“種類繁多”的時代宣告終結(jié)，HPV檢測市場將更加規(guī)范化、專業(yè)化、國際化。在此，對指導原則的深入解讀，希望能幫助臨床醫(yī)生更好地理解相關(guān)內(nèi)容，選擇適合臨床需求的HPV檢測技術(shù)。

　　指導原則從HPV檢測“范圍”、“注冊申報資料要求”、“名詞解釋”幾個方面進行闡述，要點如下：

　　一、明確HPV檢測的型別范圍：只針對用于宮頸癌相關(guān)預期用途的18種HPV基因型核酸檢測

　　人乳頭瘤病毒（HPV）根據(jù)各基因型別致病力大小或致癌危險性大小，可分為低危型和高危型兩大類。全球范圍的研究結(jié)果顯示，在99.7%的宮頸癌患者體內(nèi)檢測到高危型HPV DNA的存在，其中HPV16型、18型、45型和31型感染占80%。低危型HPV一般與尖銳濕疣或低度鱗狀上皮內(nèi)病變相關(guān)，極少引起浸潤癌。

　　依據(jù)WHO國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）及其他國際組織的研究成果，指導原則建議將HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13種基因型列為高危型別，26、53、66、73、82等5種基因型列為中等風險型別。本指導原則中所述的檢測試劑及其要求均只針對用于宮頸癌相關(guān)預期用途的（上述18種）HPV基因型核酸檢測，如申報的宮頸癌相關(guān)HPV核酸檢測產(chǎn)品涉及上述18種型別以外的其他HPV基因型，則申請人需提出明確的理由和依據(jù)，且應得到國際有關(guān)權(quán)威機構(gòu)的文獻支持。同時專門指出：低危型HPV一般與尖銳濕疣或低度鱗狀上皮內(nèi)病變相關(guān)，但其檢測的臨床價值尚不明確，若申請人提出相關(guān)產(chǎn)品注冊，則應詳細解釋其臨床意義和適應癥，并提供充分的證據(jù)。

　　二、明確HPV分型不可濫用：并非所有HPV基因型的分型檢測均有確定的臨床意義，HPV基因分型檢測用于輔助（宮頸癌篩查中）HPV核酸檢測陽性結(jié)果的分析

　　按照“精確篩查，風險分層”的原則，宮頸癌篩查可分為初篩和分層兩個部分。在初篩時，最關(guān)注的是找到一個具有高度的臨床敏感度的檢測方法，以確保準確篩出高風險人群，不漏診，此時并不是關(guān)注HPV的具體分型。在分層時，則針對初篩后有風險的人群，選擇高度臨床特異性的檢測找到存在宮頸病變的人，及時進行處理治療。細胞學作為有著高度臨床特異性的檢測方法，被2014年美國ASCCP指南、2015年歐洲宮頸癌篩查質(zhì)量控制指南等推薦為高危型HPV陽性人群的分流管理首選方法。目前數(shù)據(jù)也證實HPV16、18型較其他型別有著更高的宮頸病變風險，所以也推薦HPV16、18分型檢測作為備選方案，用于輔助宮頸癌篩查中HPV檢測陽性結(jié)果的分析。

　　三、        明確提出HPV檢測試劑的陽性判斷值Cut-off的定義：陽性判斷值即為能夠獲得理想的臨床靈敏度和臨床特異性的臨界值（Cut-off）

　　有性生活史的女性中生殖道HPV感染具有普遍性，據(jù)統(tǒng)計70%～80%的女性在其一生中會有至少一次的HPV感染，但大多數(shù)感染為自限性，超過90％的感染的女性會出現(xiàn)一種有效的免疫應答，在沒有任何長期的健康干預時在6到24個月之間可以清除感染。而持續(xù)性的高危型HPV感染則是導至宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌的主要原因。對于臨床而言，病毒感染的載量關(guān)系到病變進展的風險，低于感染載量臨界值的HPV感染可能與宮頸癌前病變和宮頸癌不相關(guān)，這時就需要與臨床風險相關(guān)的陽性判斷值來判斷是否有引起宮頸病變的HPV感染。

　　理想的臨床靈敏度和特異度的臨界值（Cut-off），即能夠保證對≥CIN2的病人具有非常高的檢出率的同時，又可以避免因分析敏感度過高而造成的假陽性。美國FDA在其《體外診斷試劑HPV檢測的性能要求》指南中，也明確指出一項HPV檢測技術(shù)如需獲得審批，必須要有確定的臨床閾值（Cut-off值），這是臨床檢測判定為陽性和陰性的界限。

　　2015年9月份葡萄牙舉辦的歐洲IPV大會上，專家提出關(guān)注HPV檢測的臨床敏感度，同時要區(qū)別臨床敏感度和分析敏感度。合適的cut-off判斷值是與臨床敏感度和疾病進展風險掛鉤，而不是僅判斷是否存在HPV感染；HC2 assay cut-off是與臨床敏感度相關(guān)的判斷閾值。分析敏感度與是否存在HPV感染掛鉤，一些PCR技術(shù)過于敏感的分析敏感度，會將一過性感染可自行消退的人判斷為陽性，從而造成假陽性的結(jié)果。

　　其實早在2013年的WHO《宮頸癌篩查和管理指南》中，針對HPV檢測陽性判斷值（Cut-off）的設(shè)定是有具體建議的，其推薦高危型HPV檢測cut-off 值≥1.0 pg/ml。

　　四、明確HPV檢測臨床用途：主要針對“ASC-US人群分流”、“宮頸癌聯(lián)合篩查”、“宮頸癌初篩”三方面的用途

　　新的HPV檢測試劑指導原則針對一項HPV檢測技術(shù)的審批，不再只關(guān)注是否檢測病毒，而是該項檢測是否具有臨床意義，對于臨床的適應癥更加明確和規(guī)范，不可胡亂擴大使用范圍。

　　五、明確新的HPV檢測注冊需長期、大量的臨床驗證數(shù)據(jù)

　　針對ASC-US人群分流用途的注冊，特別提出臨床試驗終點病理學檢查結(jié)果≥CIN2的例數(shù)應不少于60例

　　針對宮頸癌聯(lián)合篩查用途的注冊，特別提出三點：1、隨訪時間建議至少持續(xù)三年。2、臨床試驗的入組人群應盡量在不同的年齡范圍均有分布（30～39和40以上）。3、臨床試驗終點病理學檢查結(jié)果≥CIN2的例數(shù)應不少于60例

　　針對宮頸癌初篩用途的注冊，特別提出三點：1、隨訪時間建議至少持續(xù)三年。2、臨床試驗的入組人群同樣應在適用的年齡范圍內(nèi)的不同年齡段均有分布（<30、30～39和40以上）。3、臨床試驗終點病理學檢查結(jié)果≥CIN2的例數(shù)應不少于60例

　　從以上各項臨床適應癥的注冊要求來看，要想得到充分的臨床驗證數(shù)據(jù)，大量的篩查數(shù)據(jù)和長時間的跟蹤隨訪是必不可少。同時也預示著需要龐大的資源投入，對于一些小眾或者不正規(guī)的產(chǎn)品將是一個越不過去的門檻而被淘汰。

　　從解讀可以看出，國家嚴格制定HPV檢測試劑的審查指導原則，更加傾向于與國際標準接軌，從臨床實際應用出發(fā)，注重臨床驗證數(shù)據(jù)，加大產(chǎn)品注冊難度。我們可以預見，中國的HPV檢測應用將會越來越規(guī)范，HPV檢測產(chǎn)品的審批將會越來越嚴格，而最終符合HPV檢測試劑審查指導原則的產(chǎn)品，將會給臨床醫(yī)生和廣大婦女提供更為可靠的檢測技術(shù)。